Główny gmach muzeum, które składa się de facto z wielu obiektów, znajduje się na pl. św. Wacława. Instytucja systematycznie gromadzi i udostępnia oglądającym zbiory naukowe i historyczno-archeologiczne. Historia muzeum sięga 1818 roku i do dziś zgromadziło ponad 14 milionów obiektów! Główny budynek został wybudowany w stylu neorenesansowym między rokiem 1885 a 1891. W czasie II wojny światowej gmach uległ poważnym zniszczeniom z powodu bombardowania, jednak zbiory udało się ocalić, ponieważ przeniesione je wcześniej do bardziej bezpiecznej lokalizacji. Muzeum na nowo otworzono w 1947 roku po odremontowaniu gmachu. Piękny budynek muzeum wciąż jest jednak zagrożony. W latach 70 ucierpiał na skutek budowania metra, obecnie ulega destrukcji z powodu ciągłych mikrowstrząsów spowodowanych ruchem ulicznym oraz osadzającego się pyłu.